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美國科學家成功繪制出完整腫瘤基因圖譜
2012-11-28

  美國科學家們在對24例胰腺癌和22例腦腫瘤患者的標本進行了基因分析后,成功繪制出了包括20,000多個基因的完整的基因圖譜,其中不僅包括了單個的基因突變,還包括了維持腫瘤發生和發展的各個基因間的連接通路。

  這一遺傳學圖譜是由美國約翰·霍普金斯大學Kimmel癌癥中心的科學家完成的,兩項研究結果發表在2008年9月5號的Science Express中。去年,關于乳腺癌和結直腸癌的基因圖譜也是由該研究小組完成的。

  編碼基因突變

  胰腺癌以及腦腫瘤的存活率都非常低。研究者指出,今年,美國將會有38,000例新發胰腺癌患者,其中95%將會死于該疾病。腦腫瘤的存活率也差不多,每年在美國大約有20,000例新發病例。

  研究發現,在大多數病例中,對每一種腫瘤來說,有12條信號控制途徑以及傳導過程的編碼基因發生了基因突變。比如胰腺癌,大約67%~100%的患者這12條途徑發生了變異。這其中包括了參與DNA損傷控制、細胞成熟以及腫瘤侵襲的3條關鍵路徑。

  研究者們在該研究中使用了幾種不同的基因分析方法。他們用一種叫做“高密度微陣列”的技術發現了基因的擴增以及缺失;用新一代的測序方法對基因的表達進行了分析。此外,研究者們還創建了新的運算方法,將分開進行的數據分析整合在一起進行分析;而且還使用了一種技術,將有害的、促進腫瘤生長的基因突變,與無害的、對腫瘤生長無影響的突變區分開來。

  研究者們還發現一些單個的基因突變,包括胰腺癌的83個和多形性膠質母細胞瘤(GBM,致死性最強的一種腦腫瘤)的42個突變。此外,還發現了編碼細胞表面蛋白的70多個基因有非常顯著的過度表達,將來可以將這些基因作為兩種腫瘤診斷和篩查的靶點。

  影響治療決策

  研究者們同時發現,一種叫做IDH1 (異檸檬酸脫氫酶1)的基因,經常在一種GBM中出現突變。此外,在年輕的GBM患者中也明顯更加常見,而且有這種基因突變的患者生存率也較高。在所研究的幾乎所有的繼發性GBM(從原來的低分化腫瘤進展而來)中,都存有這種基因的突變,所以,以后可以通過檢測這一基因的突變,來判斷哪些低分化的腫瘤可能會發展成為致死性的GBM。

  約翰·霍普金斯Kimmel癌癥中心的Victor Velculescu博士指出,發生IDH1突變的患者似乎與其他的GBM患者不同,無論是臨床表現還是生物學表現,有理由相信,將來對這類患者可以用不同的方法進行治療而獲益,尤其是使用針對IDH1的藥物。

  這一研究以及其他有關突變和傳導途徑的研究中最為重要的一點發現是,人類的腫瘤遠比科學家的假設復雜。腫瘤決不僅是某一單個的基因突變所致,而是涉及了復雜的基因之間的相互作用。另外一個作者、約翰·霍普金斯Ludwig中心的腫瘤學教授Kenneth W Kinzler博士指出,對腫瘤的攻克之戰與其他疾病不同,它更加像是游擊戰,因為每種腫瘤都有數十個基因發生突變。

  Kinzler指出,單個的基因突變并不是太可怕,但是如果多個基因突變共同發生作用,我們就需要開發新的治療策略才能將這一強大的敵人擊敗,而最好的辦法就是早期發現腫瘤,此時的基因突變還比較少、比較輕微,所以容易進行控制。

  該研究并列第一作者Bert Vogelstein博士指出,該研究結果改變了我們對實體腫瘤以及其治療方法的思考,因為如果藥物或治療方法所針對的靶點是這些路徑的生理學效應,而不是針對單個的基因組成,可能療效會大大的不同,這可能是未來最有前景的藥物開發方向。

  相關鏈接

  人類胰腺癌關鍵信號途徑的基因組分析

  對于胰腺癌,目前還非常缺乏有效的治療手段,所以對于這一致死性疾病的發病機理迫切需要有新的發現。針對這一問題,研究者們對24例胰腺癌患者進行了全面的基因分析。首先在這些標本中對23,219個轉錄基因(也就是20,661個蛋白質編碼基因)進行了測序。然后,用包含106個單核苷酸多態性(single nucleotide polymorphism,SNP)的探針的微陣列(microarray)技術,在腫瘤DNA中尋找基因的純合性缺失以及擴增。結果發現,胰腺癌中平均發生了63個遺傳變異,其中大多數都是點突變。這些突變導致12條細胞信號傳導途徑發生變異,在67%~100%的腫瘤中都有發生這方面的遺傳變異。用新一代的合成測序技術對腫瘤的轉錄進行分析,可以提供關于細胞信號傳導途徑和傳導過程的獨立的、非常有意義的證據。該研究的數據表明,只有在對基因的編碼區域進行深入分析的時候,才能夠發現核心傳導途徑的遺傳變異以及對傳導過程的調控。由于基因的變異導致關鍵的細胞信號途徑以及傳導過程發生調節異常,這一發現可以解釋胰腺癌的重要特征。

  人類多形性膠質母細胞瘤的完整基因組分析

  多形性膠質母細胞瘤(GBM)是最常見的一種致死性腦腫瘤。共有22個人類GBM的樣本,為了確定GBM的遺傳變異,我們對20,661個蛋白質編碼基因進行了測序。用高密度寡核苷酸芯片分析了基因的擴增及缺失,用新一代的測序技術進行了基因表達的分析。

  進行全面的分析后發現,GBM中有多個以前不為人知的基因發生了變異。其中最重要的是,我們發現有12%的GBM患者病灶部位有IDH1 (異檸檬酸脫氫酶1)基因的頻發突變。IDH1突變發生于大部分的年輕患者以及大多數的繼發性GBM,而且與總體存活率的增加有關。該研究證明了對人類腦腫瘤進行無偏倚的基因組分析的價值,并發現了對于GBM的分類以及靶向治療有潛在價值的基因突變。

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